Współczesna nauka uznaje beta-glukany za jedną z ważniejszych prozdrowotnych substancji czynnych produkowanych przez grzyby. Dziś grzyby lecznicze i ich beta-glukany stawia się w czołówce naturalych produktów stymulujących na odporność, obok jeżówki purpurowej (Echinacea), jemioły i pelargonii. Istnieje nawet pismo naukowe, założone w 1999 r., zajmujące się wyłącznie grzybami leczniczymi – International Journal of Medicinal Mushrooms.

Grzyby określane mianem leczniczych wywodzą się z medycyny ludowej Dalekiego Wschodu. Najsłynniejsze to reishi (lakownica żółta), maitake (żagwica listkowata), shitake i kordyceps. Wzmianki o działaniu leczniczym grzybów znajdują się w legendach Indii i Japonii, oczywiście są też grzyby (zwłaszcza te pasożytujące na drzewach i kordyceps) ważnym elementem tradycyjnej medycyny chińskiej. Przypisywano im działanie antynowotworowe, immunostymulujące i przeciwdziałające zmęczeniu. W Polsce też mamy huby, uznawane w medycynie ludowej za lek antynowotworowy. W Japonii z kolei „krewniak” huby jest źródłem beta-glukanu wykorzystywanego jako wspomaganie chemioterapii.

Przebieg badań nad beta-glukanami

W 1940 r. wyizolowano czynnik (jak się później okazało – wielocukier zbudowany z licznych, kilkuset do kilku tysięcy, specyficznie połączonych cząstek glukozy), który wywoływał martwicę komórek nowotworowych [1].
Dalsze badania doprowadziły do odkrycia, że wielocukier ten – nazwany beta-glukanem – jest bardzo charakterystycznym składnikiem komórek bakterii i grzybów (i nie tylko!), mającym zdolność aktywacji układu odpornościowego. Wszystkie zwierzęta, nawet krewetki, mają zdolność rozpoznawania beta-glukanów przez układ odpornościowy i wydaje się to jednym z podstawowych zjawisk w odporności przeciwzakaźnej. Dlatego beta-glukany uważa się za jedne z nielicznych immunostymulantów, które są „odporne na ewolucję” – fakt, że odpowiedź na beta-glukany została zachowana w różnych gatunkach świadczy o jej wyjątkowo dużym znaczeniu. Mimo że upłynęło wiele lat od odkrycia beta-glukanów, najintensywniejsze badania nad ich wpływem na układ odpornościowy zaczęto prowadzić dopiero pod koniec XX w.

Molekularne działanie beta-glukanów

Pojawienie się fragmentów beta-glukanu w bezpośredniej bliskości komórek układu odpornościowego powoduje ich aktywację (rozpoznanie infekcji!) i wzrost gotowości do walki. Silnie stymulowane przez beta-glukan są zwłaszcza makrofagi, czyli komórki odpornościowe „pierwszej linii”, wyszukujące mikroorganizmy i je pożerające. Wzmaga się ich aktywność fagocytarna oraz ilość wytwarzanych wolnych rodników, które służą im jako broń w walce z patogenami-intruzami. To jednak nie wszystko! Receptory rozpoznające beta-glukan mają także limfocyty B (odpowiadające za produkcję przeciwciał), limfocyty T (odpowiadające m.in. za zabijanie zakażonych komórek czy regulację reakcji odpornościowej), komórki dendrytyczne (prezentujące innym komórkom antygeny, których mają poszukiwać) i komórki NK (odmiana limfocytów zabijająca komórki nowotworowe). Nawet układ dopełniacza, czyli uruchamiane kaskadowo białka niszczące ściany drobnoustrojów, jest pobudzany przez beta-glukany [2].
Beta-glukan stymuluje też wydzielanie interferonu-γ (cytokina o działaniu przeciwzakaźnym i antynowotworowym) [3].
Beta-glukany dzieli się na rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie. Te pierwsze, jak się wydaje, lepiej współdziałają z przeciwciałami i układem dopełniacza, te drugie aktywują różne komórki układu odpornościowego [4].
Po związaniu beta-glukanu z receptorem błonowym w komórce rozpoczyna się szereg procesów, które prowadzą do najróżniejszych zjawisk: w tym wytwarzania cytokin prozapalnych oraz stymulacji produkcji przeciwciał. Te właściwości beta-glukanów powodują, że takie komórki przez pewien czas działają w stanie „wyższej aktywności”, dlatego beta-glukany nazywa się substancjami zapewniającymi „trening odporności wrodzonej” [5]. To zaś powinno się odwierciedlać w warunkach klinicznych. Do weryfikacji takich hipotez służą badania interwencyjne, którym przyjrzymy się w kolejnych akapitach.

Beta-glukan w odporności przeciwzakaźnej

W badaniach na zwierzętach wykazano, że beta-glukan zwiększa odporność na zakażenia grzybicze (C. albicans), pierwotniakowe (Trypanosoma cruzi, Plasmodium berghei), wirusowe (wirus opryszczki) i bakteryjne (krętek boreliozy, Leishmania major, L. donovani, gronkowiec złocisty, Escherichia coli, laseczka wąglika, Helicobacter pylori) [2, 6-8]. Wyobraźnię z pewnością rozbudził eksperyment, w którym zwierzęta otrzymujące beta-glukan okazały się odporne na zakażenie wąglikiem, podczas gdy w grupie kontrolnej śmiertelność wyniosła 50% [7].

Tak dobre wyniki oraz bezpieczeństwo stosowania beta-glukanów doprowadziły do ich weryfikacji w badaniach klinicznych. Trzeba pamiętać, że specyfika takich badań powoduje, że nie wszystkie „wychodzą” i przynoszą różnice z placebo, jednak dyskusja nad przyczynami i konsekwencjami tego zjawiska przekracza ramy tego tekstu. Poniżej znajdują się opisy wybranych badań, w których obserwowano skuteczność suplementacji beta-glukanu.

Suplementacja beta-glukanu powodowała już po miesiącu wzrost ilości ochronnych przeciwciał w ślinie dzieci z przewlekłymi chorobami dróg oddechowych [9], podobnie jak u zdrowych ochotników [10]; obserwowano także wzrost ilości w ślinie naturalnych czynników przeciwbakteryjnych: lizozymu i kalprotektyny [11].

Suplementacja beta-glukanów w różnych badaniach zmniejszała częstość przeziębień o jedną czwartą do nawet połowy, ograniczała też dokuczliwość objawów w nocy [12, 13]. W innym badaniu, z dawką 900 mg dziennie stosowaną przez pół roku, potwierdzono ten wpływ ochronny, uzyskano też złagodzenie objawów przeziębienia [14]. Zespoły naukowców z Hiszpanii i Polski sprawdzających niezależnie skuteczność beta-glukanów z boczniaka u dzieci obserwowali z kolei istotnie mniejszą częstość nie tylko przeziębień, ale i zapaleń ucha środkowego, grypy, zapaleń krtani, zapaleń oskrzeli i zapaleń płuc [15, 16]. Zespół pediatrów ze Słowacji wykazał z kolei, w randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, że te same beta-glukany zwiększyły odsetek dzieci wolnych od zakażeń górnych dróg oddechowych o prawie połowę w stosunku do suplementacji witaminy C [17]. Pośrednio o korzystnym wpływie beta-glukanów świadczy obserwowana w tych badaniach mniejsza liczba dni nieobecności w szkole czy przedszkolu.
W trzech pracach opisano, że beta-glukan przeciwdziała osłabieniu układu immunologicznego pod wpływem stresu, redukując częstość infekcji górnych dróg oddechowych [18, 19, 20].
Beta-glukany badano też w aspekcie zdrowia sportowców. Intensywny wysiłek fizyczny obniża bowiem sprawność układu odpornościowego i stale poszukuje się różnych sposobów, by im ją przywrócić. Zawodowi sportowcy ze Słowacji po suplementacji beta-glukanów rzadziej zapadali na infekcje dróg oddechowych [33a], podobnie jak amerykańscy maratończycy, u których stwierdzono dodatkowo przypływ energii, poprawę stanu psychiki (wpływ na napięcie i gniew) i mniejsze zmęczenie [21, 22].
Amerykańscy chirurdzy w randomizowanycm badaniu klinicznym prowadzonym w 39 ośrodkach medycznych na terenie USA wykazali, że beta-glukan suplementowany w okresie okołooperacyjnym zmniejszył o 40% częstość poważnych infekcji pooperacyjnych lub zgonów [23] u pacjentów operowanych z innych przyczyn niż choroba jelita grubego (bardzo dobre efekty stwierdzono zwłaszcza w grupie osób niedożywionych).

Dziś beta-glukany izoluje się z różnych produktów: mogą to być różne rodzaje grzybów (zwłaszcza dalekowschodnich, jak Shiitake, Maitake – żagwica, lakownica, czyli słynne grzyby reishi), zboża, wodorosty, jednokomórkowa euglena, a nawet drożdże browarnicze! Jednak nie każdy beta-glukan ma takie same właściwości immunostymulujące, z dużą dozą ostrożności należy więc interpretować wyniki badań klinicznych z różnymi beta-glukanami.

W badaniach naukowych często wykorzystuje się beta-glukany z grzybów i drożdży browarniczych, z uwagi na dużą zawartość tego wielocukru w ich ścianie komórkowej.


Beta-glukan w odporności przeciwnowotworowej

Ponieważ układ immunologiczny odpowiada nie tylko za zwalczanie mikroorganizmów, ale także za walkę z nowotworami, sprawdzono i ten aspekt wpływu beta-glukanu, z zaskakującymi skutkami. Związek ten okazał się też wzmagać skuteczność walki komórek układu odpornościowego z niektórymi nowotworami, dla przykładu:

  • udaremniał próby komórki nowotworowej, by stać się „niewidzialną” dla komórek żernych i limfocytów NK [24], przez co te mogły ją unieszkodliwić, traktując podobnie jak bakterie czy grzyby;
  • zwiększał pulę i aktywność makrofagów u kobiet z rakiem piersi [25];
  • to działanie stymulujące naturalne siły przeciwnowotworowe opisali Japończycy, podając wyciągi z żagwicy zawierające skoncentrowane beta-glukany oraz sproszkowane grzyby pacjentom, którzy musieli zrezygnować z chemioterapii z powodu działań ubocznych [26]. Preparaty z grzybów podali w sumie 33 takim chorym, uzyskując istotną poprawę objawów lub zmniejszenie guza u 11 spośród 16 pacjentek z rakiem piersi, 7 z 12 chorych z rakiem wątroby i 5 z 8 chorych na raka płuca;
  • odkryto też, że beta-glukany wzmacniają działanie przeciwciał przeciwnowotworowych – organizm je co prawda wytwarza, ale najcześciej są nieefektywne, bo nowotwory mają liczne mechanizmy „robienia uników” przed bronią używaną przez układ odpornościowy. Beta-glukan ułatwia wykorzystanie, przez nasz własny układ immunologiczny, jednej z jego broni, czyli przeciwciał, do zabijania komórek rakowych. Jeśli beta-glukany łączy się z immunoterapią z użyciem przeciwciał – zwiększają jej skuteczność. Innymi słowy, gdy do organizmu wprowadza się specjalnie wytworzone w laboratorium przeciwciała skierowane przeciw komórkom nowotworowym, beta-glukan powoduje, że białe krwinki oraz układ dopełniacza skuteczniej zwalczają nowotwory [27]. W jednym z niewielkich badań z udziałem chorych na raka jelita grubego ten wzrost skuteczności oceniono na prawie dwukrotny [28].

Trzeba zauważyć, że beta-glukany używane w części badań onkologicznych są syntetyczne lub bardzo wysoko oczyszczone, co różni je od ekstraktów uzyskiwanych drogą naturalną.

Druga ważna uwaga to taka, że niewiele jest badań oceniających tzw. twarde punkty końcowe, czyli np. wpływ na długość życia pacjentów z chorobą nowotworową. Do tych ostatnich należą np.:

  • praca pokazująca wydłużenie życia kobiet z rakiem jajnika po dodaniu po dodaniu naturalnego beta-glukanu do standardowej chemioterapii [29];
  • japońskie badanie kliniczne, w którym zastosowanie beta-glukanu (polisacharydu K) u chorych z rakiem płuca zaowocowało ponaddwukrotnie większym odsetkiem osób przeżywających 5 lat [30];
  • badanie z Taiwanu, w którym beta-glukan zmniejszył odsetek przerzutów raka nosogardła i wydłużył czas życia chorych o średnio 10 miesięcy [31];
  • korzystny wpływ na przeżycie odnotowano także w metaanalizie badań nad stosowaniem beta-glukanów jako uzupełnienia standardowego leczenia w raku żołądka [32];
  • japońskie badanie z beta-glukanem pokazało, że dodanie go do standardowego leczenia raka żołądka wybitnie zwiększyło odsetki przeżyć rocznych, dwuletnich i pięcioletnich (np. rok przeżyło 90 proc. pacjentów otrzymujących chemioterapię w połączeniu z lekiem z grupy beta-glukanów i tylko 60 proc. tych, których leczono samą chemioterapią, a odpowiednie odsetki w przypadku 5 lat to 10% i 0%) [33];
  • dodanie beta-glukanu do pembrolizumabu (przeciwciało monoklonalne) prawie dwukrotnie wydłużyło medianę czasu życia kobiet z tzw. potrójnie negatywnym rakiem piersi z przerzutami (z 9 mies. w grupie immunoterapii do 16 mies. w grupie terapii skojarzonej) [34].

Beta-glukany są nie tylko immunostymulatorem, ale też… wskaźnikiem rozwijających się grzybic. We krwi chorego na grzybicę narządową można wykryć zwiększone ilości beta-glukanów, co ułatwia rozpoznanie tego zakażenia.

Beta-glukan w alergiach

Mimo że można by znaleźć teoretyczne podstawy prób wykorzystywania beta-glukanu w chorobach alergicznych (a jest nimi m.in. przywracanie równowagi między limfocytami stymulującymi produkcję przeciwciał a ich odpowiednikami stymulującymi „bezpośrednią” walkę z patogenami), badań klinicznych przeprowadzono niewiele [35, 36].
Być może odzwierciedla to sporą dozę ostrożności naukowców: z jednej strony beta-glukan wpływa na układ immunologiczny, z grugiej – w alergiach zależy nam na wygaszaniu nadmiernych jego reakcji, a nie dodatkowej stymulacji (ponadto grzyby, źródło beta-glukanu, mogą uczulać, i to silnie). Na podstawie badań epidemiologicznych podejrzewa się, że niewielka stała ekspozycja na beta-glukany w kurzu domowym może zabezpieczać przed rozwojem reakcji alergicznych, natomiast duże ich stężenie (np. w wyniku przebywania w pomieszczeniach zajętych przez grzyb) – wywoływać alergię.
Mimo tych wątpliwości, podejmuje się próby stosowania beta-glukanów w alergiach, niekiedy z bardzo dobrym skutkiem, np. w astmie, alergicznym nieżycie nosa i zapaleniu spojówek. Wciąż jednak badań przeprowadzono stanowczo zbyt mało, by wyciągać wiążące wnioski.

Beta-glukany w chorobach z autoagresji

Na tym polu obawy ze stosowaniem leków stymulujących układ odpornościowy są podobne jak przy alergiach.

Inne działania beta-glukanu obserwowane w badaniach klinicznych

Beta-glukan redukował markery stresu i zmniejszał negatywne skutki narażenia na dym tytoniowy u dzieci [37].
Beta-glukany w dużych dawkach istotnie poprawiają profil lipidowy, tj. zmniejszają stężenie cholesterolu i jego szkodliwych frakcji we krwi [38].
Możliwe, że za część działań beta-glukanów odpowiadają ich właściwości prebiotyczne, obserwuje się bowiem zmiany składu flory bakteryjnej po ich podawaniu; bakterie jelitowe metabolizują beta-glukany, wytwarzając z nich m.in. przeciwzapalny kwas masłowy [39].
Beta-glukany podawane zdrowym kobietom wpływały korzystnie na markery metabolizmu kostnego, co pozwala podejrzewać, że mogą działać antyosteoporotycznie (efekt ten wymaga potwierdzenia w kolejnych badaniach) [40].
Obserwowano, że beta-glukany pochodzące ze zbóż zmniejszają glikemię poposiłkową, co mogłoby mieć znaczenie w leczeniu cukrzycy [41].
Beta-glukan pochodzący z rozszczepki stymulował aktywność komórek NK, co łączyło się z ustępowaniem objawów przewlekłego zmęczenia [42].
Beta-glukany próbuje się także stosować miejscowo, w postaci opatrunków na trudno gojące się rany. Ich właściwości stymulujące makrofagów i komórek tkanki łącznej powodują przyspieszenie procesów gojenia, m.in. poprzez stymulację odkładania kolagenu i podziałów komórek naskórka [43].

Drogi podawania i dawkowanie

Początkowo sądzono, że beta-glukan można podawać wyłącznie dożylnie, ale już w XXI w. wykazano, że jest wykrywalny we krwi po spożyciu doustnym. Jest wchłaniany przez komórki M nabłonka jelitowego i po przedostaniu się do krwi gromadzi się w węzłach chłonnych, śledzionie i szpiku kostnym [4]. W tych miejscach uwalniane są przez 2-3 tygodnie dni fragmenty zmetabolizowanych beta-glukanów, które mają zdolność aktywacji receptorów komórek odpornościowych.

Stymulująco na układ odpornościowy działają dawki beta-glukanów rzędu 100-500 mg dziennie [2].

Piśmiennictwo

  1. Shear M.J., Turner F.C., Perrault A., Shovelton T. Chemical treatment of tumors. V. Isolation of the hemorrhage-producing fraction from Serratia marcescens (Bacillus prodigiosus) culture filtrate. J. Natl. Cancer Inst. 1943;4:81–97.
  2. Molecules. 2019 Mar 30;24(7):1251. Beta Glucan: Supplement or Drug? From Laboratory to Clinical Trials. Vaclav Vetvicka et al. 
  3. Nutrition. Jul-Aug 2017;39-40:30-35. Yeast-derived β-1,3/1,6 Glucan, Upper Respiratory Tract Infection and Innate Immunity in Older Adults. Richard Fuller et al. 
  4. Nutr J. 2014 Apr 28;13:38. Immune-modulatory Effects of Dietary Yeast Beta-1,3/1,6-D-glucan. Heike Stier et al. 
  5. Mol Immunol. 2015 Nov;68(1):40-4. Trained Immunity: A Smart Way to Enhance Innate Immune Defence. Jos W M van der Meer, Leo A B Joosten, Niels Riksen, Mihai G Netea
  6. Vetvicka V., Vetvickova J. Glucan supplementation ameliorates some health problems related to the development of Lyme disease. World J. Pathol. 2019;8:7–13.
  7. Vetvicka V, Terayama K, Mandeville R, Brousseau P, Kournikakis B, Ostroff G. Orally-administered yeast β1,3-glucan Prophylactically protects against anthrax infection and cancer in mice. J Am Nutraceutical Ass. 2002;5(2):16–20.
  8. Anti-infective properties of the melanin-glucan complex obtained from medicinal tinder bracket mushroom, Fomes fomentarius (L.: Fr.) Fr. (Aphyllophoromycetideae). Seniuk OF, Gorovoj LF, Beketova GV, Savichuk HO, Rytik PG, Kucherov II, Prilutskay AB, Prilutsky AI. Int J Med Mushrooms. 2011; 13(1):7-18.
  9. Vetvicka V, Richter J, Svozil V, Rajnohova Dobiasova L, Kral V. Placebo-driven clinical trials of Transfer Point Glucan #300 in children with chronic respiratory problems: Antibody production. Am J Immunol. 2013;9:43-47.
  10. Oral administration of a new soluble branched beta-1,3-D-glucan is well tolerated and can lead to increased salivary concentrations of immunoglobulin A in healthy volunteers. Lehne G, Haneberg B, Gaustad P, Johansen PW, Preus H, Abrahamsen TG. Clin Exp Immunol. 2006 Jan; 143(1):65-9.
  11. Ann Transl Med.  Vol 2, No 2, 2014. Clinical trials of yeast-derived β-(1,3) glucan in children: effects on innate immunity. Josef Richter, Vladimir Svozil, Vlastimil Král, Lucie Rajnohová Dobiášová, Ivana Stiborová, Vaclav Vetvicka
  12. Eur J Nutr. 2013 Dec;52(8):1913-8. Yeast (1,3)-(1,6)-beta-glucan Helps to Maintain the Body’s Defence Against Pathogens: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Multicentric Study in Healthy Subjects. Annegret Auinger et al. 
  13. Jesenak M., Sanislo L., Kuniakova R., Rennerova Z., Buchanec J., Banovcin P. Imunoglukan P4H® in the prevention of recurrent respiratory infections in childhood. Cesk Pediatr. 2010;73:639–647.
  14. Graubaum H-J, Busch R, Stier H, Gruenwald J. A double-blind, randomized, placebo-controlled nutritional study using an insoluble yeast beta-glucan to improve the immune defense system. Food Nutr Sci. 2012;3:738–746.
  15. Sapena Grau J., Pico Sirvent L., Morera Ingles M., Rivero Urgell M. Beta-glucans from Pleurotus mostreatus for prevention of recurrent respiratory tract infections. Acta Pediatr. Esp. 2015;73:186–193.
  16. Pasnik J., Slemp A., Cywinska-Bernas A., Zeman K., Jesenak M. Preventive effect of pleuran (β-glucan isolated from Pleurotus ostreatus) in children with recurrent respiratory tract infections—Open-label prospective study. Curr. Ped. Res. 2017;21:99–104.
  17. Bergendiova K., Tibeks E., Majtan J. Pleuran (β-glucan from Pleurotus ostreatus) supplementation, cellular immune response and respiratory tract infections in athletes. Eur. J. Appl. Physiol. 2010;111:2033–2040. 
  18. Baker’s yeast beta-glucan supplement reduces upper respiratory symptoms and improves mood state in stressed women. Talbott SM, Talbott JA. J Am Coll Nutr. 2012 Aug; 31(4):295-300.
  19. Talbott S, Talbott J. Beta 1,3/1,6 glucan decreases upper respiratory tract infection symptoms and improves psychological well-being in moderate to highly-stressed subjects. Agro Food Industry Hi-Tech. 2010;21:21–24.
  20. Talbott S, Talbott J, Cox D. Beta-glucan supplement reduces URTIs (Upper Respiratory Tract Infections) and improves mood state in healthy stressed subjects. FASEB J. 2010;24:922. 
  21. Talbott S., Talbott J. Effect of BETA 1,3/1,6 glucan on upper respiratory tract infection symptoms and mood state in marathon athletes. J. Sport Sci. Med. 2009;8:509–515.
  22. McFarlin B.K., Carpenter K.C., Davidson T., McFarlin M.A. Baker’s yeast beta glucan supplementation increases salivary IgA and decreases cold/flu symptomatic days after intense exercise. J. Diet. Suppl. 2013;10:171–183.
  23. Arch Surg. 1999 Sep;134(9):977-83. Effect of PGG-glucan on the Rate of Serious Postoperative Infection or Death Observed After High-Risk Gastrointestinal Operations. Betafectin Gastrointestinal Study Group. EP Dellinger et al. 
  24. Immunopharmacology. 1999 May;42(1-3):61-74. Therapeutic Intervention With Complement and Beta-Glucan in Cancer. G D Ross
  25. Beta glucan induces proliferation and activation of monocytes in peripheral blood of patients with advanced breast cancer. Demir G, Klein HO, Mandel-Molinas N, Tuzuner N. Int Immunopharmacol. 2007 Jan; 7(1):113-6.
  26. Altern Med Rev. 2002 Jun;7(3):236-9. Can Maitake MD-fraction Aid Cancer Patients? Noriko Kodama et al. 
  27. Cancer Res. 2003 Dec 15;63(24):9023-31. Beta-glucan Functions as an Adjuvant for Monoclonal Antibody Immunotherapy by Recruiting Tumoricidal Granulocytes as Killer Cells. Feng Hong et al. 
  28. Tamayo M.E., Cornelio G.H., Bautista J.B., Flores M.L., Kurman M.R., Paul M.M., Gargano M.A., Patchen M.L. A phase Ib/2, dose-escalating, safety, and efficacy study of imprime PGG, cetuximab and irinotecan in patients with advanced colorectal cancer (CRC) J. Clin. Oncol. 2009;27:e15062.  
  29. Improvement of long-term prognosis in patients with ovarian cancers by adjuvant sizofiran immunotherapy: a prospective randomized controlled study. Inoue M, Tanaka Y, Sugita N, Yamasaki M, Yamanaka T, Minagawa J, Nakamuro K, Tani T, Okudaira Y, Karita T Biotherapy. 1993; 6(1):13-8.
  30. Cancer Detect Prev. 1997;21(1):71-7. Effect of Krestin as Adjuvant Treatment Following Radical Radiotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Patients. K Hayakawa, N Mitsuhashi, Y Saito, Y Nakayama, M Furuta, S Nakamoto, M Kawashima, H Niibe 
  31. J Int Med Res. Mar-Apr 1989;17(2):141-9.  Adjuvant PSK Immunotherapy in Patients With Carcinoma of the Nasopharynx. P Go, C H Chung
  32. Gan To Kagaku Ryoho. 1993 Dec;20(16):2525-30. [Evaluation of Adjuvant Immunochemotherapy in Advanced Gastric Cancer]. J Sakamoto, H Nakazato
  33. Lentinan prolonged survival in patients with gastric cancer receiving S-1-based chemotherapy. Ina K, Furuta R, Kataoka T, Kayukawa S, Yoshida T, Miwa T, Yamamura Y, Takeuchi Y. World J Clin Oncol. 2011 Oct 10; 2(10):339-43.
  34. https://www.precisiononcologynews.com/cancer/combining-keytruda-imprime-pgg-nearly-doubles-survival-rate-tnbc-patients-compared-keytruda#.Xuc2OC0lBAY
  35. Sima Petr, Vetvicka Vaclav. (2017). β-Glucan in Allergies. American Journal of Immunology. 13. 10.3844/ajisp.2017.73.80. 
  36. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2018;64(1):8-17. β-Glucan in Foods and Its Physiological Functions. Ayaka Nakashima et al. 
  37. Richter J., Kral V., Svozil V., Rajnohova Dobiasova L., Pohorska J., Stiborova I., Vetvicka V. Effect of Transfer Point Glucan #300 supplementation on children exposed to passive smoking: Placebo-driven double-blind trials. J. Nutr. Health. 2014;1:105–111.
  38. Int J Mol Med. 2018 Apr; 41(4): 1799–1808. β-glucans and cholesterol (Review). Petr Sima et al.
  39. J Nutr Biochem. 2018 Nov;61:101-110.  doi: 10.1016/j.jnutbio.2018.06.010. Epub 2018 Aug 10. A Critical Review on the Impacts of β-Glucans on Gut Microbiota and Human Health. Muthukumaran Jayachandran et al. 
  40. Kim J.D., Park M.Y., Kim J.W., Kim K.Y., Cho H.R., Choi I.S., Choi J.-S., Ku S.K., Park S.-J. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effects of polycan, β-glucan originating from Aureobasidium pullulans, on bone biomarkers in healthy women. J. Physiol. Pathol. Korean Med. 2015;29:330–336. 
  41. Nutr Hosp. 2014 Jan 1;31(1):170-7.  Effect of Beta-Glucans in the Control of Blood Glucose Levels of Diabetic Patients: A Systematic Review. Eric Francelino Andrade et al. 
  42. Nihon Rinsho. 1992 Nov;50(11):2679-83. [Therapy of Chronic Fatigue Syndrome]. A Uchida 
  43.  Molecules. 2018 Apr 1;23(4):806. β-Glucans: Multi-Functional Modulator of Wound Healing. Juraj Majtan, Milos Jesenak